內源性大麻素系統

翻譯志工：Christina N./林宜鋒/黃敬堯

以下的篇章翻譯自美國 Green Flower大麻線上學習平台的入門課程，由志工們無償進行翻譯，而後我再校稿。希望能夠幫助對大麻議題有興趣的朋友們，更深入了解這個神奇植物的各種面向，祝閱讀和學習愉快!

歡迎來到介紹「內源性大麻素系統」(Endocannabinoid System)的單元。在本單元中，我們將來探索「THC」和「CBD」等不同「大麻素」(cannabinoids) 如何在體內產生複雜的作用，並介紹諸如配體(ligand)、受體(receptor)和激動劑(agonist)等等的關鍵術語。我們也將討論人體天然產生的大麻素、大麻萃取的大麻素和人工合成的大麻素之間的區別，並探討它們在遇到受體時產生的複合相互作用。

什麼是內源性大麻素系統？

人類發現「內源性大麻素系統」（以下簡稱ECS）只有短短30年的時間，但它是地球上最古老，也是最重要的生物系統之一。 ECS同時存在於脊椎動物和無脊椎動物中，這代表早在六億年前，就是在這兩個主要群體的共同祖先分裂之前，ESC這個生物系統就存在了。本質上，內源性大麻素系統是一組被稱為「大麻素受體」的蛋白質，與另一組與脂肪酸組合，被稱為「內源性大麻素」的的分子結合而成的。這些內源性大麻素以無數種方式與大麻素受體相互作用，在包括人類在內的數千種不同動物物種中擔任收發信號、控制和調節廣泛代謝功能的角色。

內源性大麻素系統是怎麼運作的呢？

內源性大麻素系統在調節許多基本生物學功能中扮演著重要的角色，其中包括：

• 睡眠與清醒的週期
• 食慾
• 情緒
• 記憶
• 生育力
• 週產期前後之幼胎發育
• 疼痛
• 運動控制
• 大腦的動機與獎賞系統
• 免疫系統功能…還有更多

在人類和其他脊椎動物中，ECS由兩個主要的大麻素受體（稱為CB1和CB2受體）組成，此外還有許多修飾主要受體作用的次要受體。這些受體遍布全身（包括大腦、脊髓、主要器官、骨骼、皮膚和消化系統）。大麻素受體依賴於人體產生的化學信號，稱為內源性大麻素。兩種最重要的內源性大麻素是「花生四烯乙醇胺」（anandamide）和「2-花生四烯酸甘油酯」（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）。這些內源性大麻素在中樞神經系統的神經元（神經）細胞的突觸中產生，並響應各種生物信號而釋放。接收到的信號，會提供有關某些生物過程狀態，精確而必要的信息，並且根據調節這些過程的需要來生產和釋放內源性大麻素。

越來越明顯的是，ECS直接或間接了參與了許多的重要身體功能．有非常多過去被誤解的疾病（例如：纖維肌疼痛症，偏頭痛，大腸激躁症等），目前發現是部份或全部的ECS系統不平衡而造成的．

而藥物針對ECS系統來作用，將可能是對抗這些疾病最有效的方法。此外，大麻產生的各種化合物（其中許多與ECS直接相互作用）可能是自然界中對我們的藥典，最有價值的添加物。

不幸的是，目前很少醫生有關於大麻和ECS的專門知識，因為目前在醫學院中很少教導這種知識（2013年，醫學院的教學大綱中僅包含13％）。使用大麻時，植物大麻素與大麻素受體相互作用，其產生的效果取決於各種因素，例如相互作用發生在人體的哪個部位，人的特定醫學或遺傳特徵，劑量以及情緒和當前的健康狀態。

大麻素受體

如前面所述，有兩個主要的大麻素受體，分別是CB1和CB2．但是這些受體究竟是什麼？ 它們在哪裡找到？它們如何工作？以及彼此之間有何不同之處？

很簡單，受體是一種在細胞表面上發現的蛋白質，它與細胞外的物質相互作用，從而在細胞內產生反應，與受體相互作用的物質稱為配體。 THC，CBD，anandamide和2-AG都是配體，但它們以非常不同的方式與大麻素受體相互作用。

激動劑，拮抗劑和抗激動劑（Agonists, Antagonists and Inverse Agonists）

一般來說，配體可以通過三種主要方式對受體起作用。如果配體與受體結合會產生效果，則將其歸類為”激動劑”。

THC和anandamide都是CB1受體的激動劑，我們將在稍後討論。嗎啡是激動劑的另一個例子–它激活μ-opioid受體，引起深刻的鎮靜作用和鎮痛作用。

如果配體與受體結合但不產生作用，則被歸類為“拮抗劑”。這些物質可能是有用的，因為它們阻止受體被激動劑利用，從而可以各種方式調節激動劑的作用。

拮抗劑也被稱為“阻滯劑”。也許最著名的拮抗劑是β受體阻滯劑，它可以阻斷腎上腺素等激素的活性並減少心臟的過度活動。如果配體與受體結合併產生與激動劑相反的作用，則稱為“抗激動劑”。抗激動劑也可以被拮抗劑阻斷。抗激動劑的一個有趣的例子是naloxone，naloxone可抵消激動劑的作用(如：海洛因，嗎啡或芬太尼…等μ-opioid類藥物)，並有助於預防甚至逆轉μ-opioid類藥物使用過量的副作用。

變構調節劑（Allosteric Modulators）

除了激動劑，拮抗劑和反向激動劑外，配體還可以與受體相互作用的另一種重要方式-變構調節劑。變構調節劑與受體的不同部分結合，並以微妙的方式調節激動劑的作用。

變構調節劑可以是陽性或陰性，如果為陽性，則可增加激動劑的生物活性。許多苯二氮卓類藥物是正變構調節劑，並以許多微妙的方式增強神經傳導物質GABA在其主要GABA-A受體上產生鎮靜，鬆弛作用。顧名思義，負變構調節劑以各種微妙的方式降低了激動劑的生物活性。 一些苯二氮卓實際上是GABA的負變構調節劑。

同樣，在大麻產生的一大堆相關大麻素化合物中，有一些充當大麻素受體的負或正變構調節劑。稍後我們將詳細討論這個概念。

現在我們已經介紹了受體配體的基礎知識以及它們的工作原理，下面讓我們仔細看看CB1和CB2受體及其區別：

CB1 受體

在整個大腦，中樞神經系統和周圍神經系統中都發現了高濃度的CB1受體。它也在腦下垂體、腎上腺和甲狀腺，脂肪、肌肉和肝細胞以及消化道、肺和腎臟中發現。它也存在於某些免疫細胞中，但濃度低於CB2受體。

各種大麻素與CB1受體相互作用，包括THC，anandamide和2-AG。但是，這些大麻素並不能完全與CB1受體完美結合。

事實上，2-AG被認為是CB1受體的唯一完全激動劑（某些合成大麻素除外）。 THC和anandamide均被視為“部分激動劑”。另一方面，CBD作為負變構調節劑，但似乎與CB1受體的相互作用較弱。

CB1受體是調節“體內平衡”（體內生物過程之間的健康平衡）的重要手段。 體內平衡是對體溫、體液平衡和出汗的調節、食慾和食物攝入；血糖濃度、離子濃度，免疫反應（例如炎症）以及一系列相關功能。

體內平衡意味著所有身體系統都在協調工作，以使身體保持最佳狀態。內源性大麻素系統，尤其是CB1受體，會不斷接收有關所有這些過程狀態的信息（以不同組合，比例和劑量的配體形式），並以特定方式起作用，同步修復擾亂平衡的所有問題。

CB2受體

CB2受體主要存在於周邊神經系統，脾臟，胸腺及扁桃腺，消化道系統和某些免疫細胞．同時在腦部及中央神經系統，CB2也有些微分佈，但密度比CB1低了許多．

CB2最主要的功能似乎是在調節免疫系統的作用，像是發炎反應，細胞的遷移，以及定時的細胞凋亡．它同時也在骨質和骨密度的調控，扮演了非常重要的角色，和新的骨頭組織的生成以及舊的骨頭組織的移除都有關係．

就像是CB1受體一般，有許多的配體與CB2相互調控，而不同的配體都有各自調控的機轉和極限．舉例而言，anandamide會和CB1和CB2兩個受體互動，但主要以CB1為主．另外，2-AG則為唯一的受體，同時對CB1和CB2而言都是完全激動劑(full agonist)，也說明在這兩個內生性大麻素之間，2-AG扮演了生理上更重要的角色．

THC也會和CB2作用，作為一個部分激動劑(partial agonist)．CBD則於最近的研究發現為CB2的部分拮抗劑(partial antagonist)．而另一個研究則指出CBD為CB1的負向變構調節劑(negative allosteric modulator)．

植物性大麻素如何與內源性大麻素系統作用

諸如四氫大麻酚(THC)或是大麻二酚(CBD)的植物性大麻素(phytocannabinoids)，能夠單獨與內源性大麻素作用，也能夠與其他大麻素以及萜烯化合物組合後與內源性大麻素系統相互作用。

雖然單個大麻素通常就已經具有相當可觀的生物活性，但若將多個大麻素組合使用將能提供更大的醫療潛力。

由於已經存在著不同的大麻素和萜烯化合物，加上數量眾多的其他成分也能夠互相作用引起不同反應，因此實際上能夠被創造出來的組合是無限多的。

多樣的組合方式能夠在醫療上用於治療多種特定的病症 — 甚至能夠依據使用者不同的基因組合，健康狀況等等而有不同的使用方式。

大麻素和萜烯化合物結合使用能夠比各個單獨使用在醫學上更有用的概念被稱為”隨從效應”(entourage effect)。

可是，目前針對大麻素和萜烯化合物的各種可能組合和適用劑量仍然還處於起步的階段，所以到目前為止，我們對於可能產生的效果的確切性質或是不同組合對使用者的影響尚無共識。

研究針對特定大麻素在體內的作用雖然相對較為深入，但是由於是嶄新的研究項目，且研究本身高度複雜，因此我們的理解每年都在更新改變。但是這些是到目前為止已知的。

四氫大麻酚(THC)在體內的效果

四氫大麻酚(THC)能夠以抽煙，電子霧化，皮膚/舌下吸收，甚至注射吸收。THC經由人體不同的吸收方式決定了接下來會發生什麼反應 — 例如說，如果以皮膚吸收方式，它甚至可能無法到達血管，因為它會先遇到皮膚和皮下組織中存在的大麻素受體並直接與之結合。

如果食用THC，它會被胃腸道吸收(也會在到胃的途中與一些大麻素受體結合，並進入肝臟，在進入血管之前被代謝。)

當由肝臟處理時，THC實際上會轉化為一種代謝物，稱為11-羥基-Delta（9）-四氫大麻酚，也稱為11-羥基-THC或11-OH-THC。這種代謝物具有高度的精神活性(可能解釋了為什麼THC食品可以賦予如此強烈的“欣快感”，並且比THC更容易穿透血腦屏障，這意味著其藥用效果可能更高。)

但是，如果將其以舌下施用，霧化或吸煙的方式，則大量的THC會通過口腔和肺部的黏膜迅速進入血管，從那裡，它可以通過循環系統在身體周圍快速移動（與白血球和其他免疫細胞相互作用），並且可以到達主要器官和中樞神經系統。

當THC遇到CB1或CB2受體時，它會與之牢固的結合，儘管THC無法完美的與受體結合，由於不能完美地與受體結合，因此被稱為部分激動劑。但是，儘管它與受體的結合具有不完善的性質，但它仍然能夠產生非常顯著的生理效果 — 可能包括飢餓感，眼睛與嘴巴乾燥感，欣快感，運動協調障礙和暈眩感。

大麻二酚(CBD)在體內的效果

CBD通常能以與THC類似的方式使用，並以相似的方法進入人體和血管，但是相似的地方僅此為止。

THC是CB1和CB2受體的部分激動劑，而CBD似乎是CB1受體的負向異位調節劑和CB2受體的部分拮抗劑。

但是CBD與這兩種受體的相互作用似乎較弱，所以許多作用可能是通過更間接的方式實現的。例如，一般認為CBD可能有助於增加大腦中CB1受體的表現，從而增加THC的潛在作用。

研究還指出CBD通過與稱為脂肪酸結合蛋白（FABP）的特殊蛋白結合來抑制體內的花生四烯乙醇胺分解。通過抑制其分解，CBD能有效地增加人體中的花生四烯乙醇胺水平。

一般還認為CBD也可能影響內源性大麻素系統的次級受體，例如GPR55和GPR18受體。CBD也影響著與來自完全不同信號系統相關的受體，如香草，多巴胺和5-羥色胺受體。事實上，就像某些苯二氮䓬類藥物一樣，CBD也是GABA-A受體的負變構調節劑！

因此，CBD至少有五種調節THC和其他大麻素作用的主要方法: 透過主要的大麻素受體，次要的大麻素受體，鴉片類受體/血清素受體，增加大腦中CB1受體的數量或增加花生四烯乙醇胺的循環。很有可能還有更多CBD在人體中的運作方式尚待發現。

這些作用可能並不全是正面的 — 例如說，最近一項研究指出，CBD實際上可以阻礙THC作為治療青光眼的療效。THC可以有效減輕青光眼患者的眼壓，所以長期以來用作緩解青光眼，而CBD則最早在2006年被發現反而會增加使用者眼壓。

在2018年，研究人員發現，將THC和CBD結合使用時，CBD實際上阻止了THC的降壓效果。在這項研究中，研究人員發現THC是通過CB1和GPR18受體發揮作用。

儘管近年來人們對CBD的藥用潛力表現出極大的興趣，但我們仍然對於CBD發揮其主要作用的機制了解甚少。內源性大麻素系統猶如數百萬種不同拼圖碎片般複雜，而我們仍然還處於了解拼圖如何組合在一起的最早階段。